早产/低出生体重婴儿特殊医学用途配方食品注册相关问题的考虑

本文通过综述早产/低出生体重婴儿营养需求相关研究进展以及主要类别产品的临床使用，分析存在的问题，并基于当前共识情况，探讨适用人群为早产/低出生体重婴儿的特殊医学用途配方食品注册上市需充分考虑的产品科学、安全相关问题，为产品研发和注册提供参考。

世界卫生组织（World Health Organization,WHO）定义早产儿为出生时胎龄低于 37 周，低出生体 重婴儿为出生体重低于 2.5 kg。早产/低出生体重婴儿的死亡风险比足月出生和出生体重正常的婴儿高 2 至 10 倍[1]。我国的早产儿数量位居全球第二[2]。如果得不到适当治疗，幸存下来的早产/低出生体重 婴儿将面临较高的终身残疾和低生活质量风险。早产/低出生体重婴儿呼吸道和消化道功能不完善， 早期完全经口喂养容易导致呼吸暂停、喂养不耐受、新生儿坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis,NEC）等疾病发生，一方面，长期肠内微量喂养，需要长期肠外营养作为营养不足的补充，而长时间的肠外营养易导致感染加重、胃肠黏膜萎缩和胆汁淤滞性黄疸等的风险增加；另一方面，不 能经口喂养导致入住新生儿重症监护室的时间延长，增加感染的几率，引发宫外生长发育迟缓 （Extrauterine growth restriction, EUGR）。

EUGR 不仅影响婴儿期和儿童期的体格发育，更重要的是 可导致神经系统发育迟缓以及远期慢性代谢性疾病的发生，因此需要尽快早期过渡到全肠内喂养和独 立的经口喂养。早产/低出生体重婴儿的理想饮食应能使婴儿的生长速度接近正常妊娠时的宫内生长 速度，最大限度地促进神经发育，最大限度地降低 NEC、慢性肺部疾病、感染等并发症的发生率， 并且不会对发育中的代谢及排泄系统造成负担。对早产儿早期给予最佳营养可降低不良健康结局的风 险，并改善成年后的认知功能[4]。

WHO，欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会（The European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,ESPGHAN），美国儿科学会（American Academy of Pediatrics,AAP）及国内的多个指南和专家共识就早产/低出生体重婴儿的肠内营养需求提供推荐意 见和相应的循证医学证据，针对早产/低出生体重婴儿营养需求设计的特殊医学用途配方食品（Foods for special medical purposes,FSMP)为肠内营养支持提供了必要时的选择。

我国对于特殊医学用途配方食品实施注册制度，《特殊医学用途配方食品注册管理办法》要求注册上市的产品应科学、安全[5]， 自 2016 年 7 月 1 日《特殊医学用途配方食品注册管理办法》实施，共 18 个针对早产/低出生体重婴 儿的 FSMP 获批注册。随着相关研究的进展，这类特殊食品是否“科学”“安全”，仍需要结合早产 /低出生体重婴儿临床营养状况、医学证据等系统考虑。

一、早产／低出生体重婴儿肠内营养指南、共识及研究进展

1.1 母乳喂养

WHO，ESPGHAN，AAP，我国《早产、低出生体重儿出院后喂养建议》等多个指南及专家共识 均强烈建议母乳喂养早产/低出生体重婴儿，当无亲母母乳时，可考虑使用捐赠母乳喂养，其中包括 极早产(妊娠< 32 周)或极低体重(< 1.5 kg)的婴儿[1]。观察性研究和荟萃分析表明，母乳喂养对早产/低 出生体重婴儿具有显著的免疫营养优势[6]，并且对心血管、神经、骨骼健康和生长结果呈现有益影响[4]。此外，ESPGHAN 也提到，用未经巴氏杀菌的母乳喂养早产儿是降低新生儿死亡率和多种疾病发病率 的最佳喂养策略[7]。国内一项针对 639 例早产儿的研究表明，母乳喂养对出生胎龄为 28~33 周早产儿 的体重增长，喂养不耐受率的降低，住院时间缩短以及 NEC 发生率降低有重要意义[8]。

对于早产/低出生体重婴儿，有医学证据表明，与捐赠母乳比较，无论是作为母乳的补充还是单 独食用，使用配方奶喂养都会有更显著的体重增加率、线性生长和头部生长，同时发生 NEC 的风险 更高。试验数据未显示对全因死亡率、长期生长或神经发育的影响[9]。与配方奶相比，捐赠母乳可以 显著降低 NEC 的发生率，减少肠外营养的持续时间，缩短达到全肠内喂养的时间[10]。WHO 也认为， 在临床上一些婴儿配方奶粉带来的 NEC 的潜在风险比其带来的促进生长的益处更重要[1]。

从证据的等级看，在早产/低出生体重婴儿无法获得亲母母乳的情况下，优先考虑使用捐赠母乳 喂养；选择早产儿配方食品或者母乳营养补充剂等 FSMP 喂养应仅限于无母乳或者母乳不足的情形。

1.2 早产/低出生体重婴儿的营养需求

1.2.1 能量与宏量营养素

在能量方面，与足月婴儿相比，早产儿通常需要更多的能量支持足够的生长。能量摄入需要充分考虑早产儿不同的伴随疾病状况，相对较健康的早产儿能量需求主要取决于出生孕周、累积营养缺失（从怀孕起至出生）、体成分改变、基础代谢率等因素[11]。蛋白质和其他营养素的摄入对新组织的形 成影响重大，足够的蛋白质-能量比与足够的能量摄入同等重要。ESPGHAN 认为大多数健康生长的早 产儿合理的总能量摄入范围是 115~140 kcal/ (kg·d)，为了促进最佳的生长质量和长期结局，能量摄入 还需要考虑各宏量营养素提供的能量比例。当能量和蛋白质摄入量在推荐范围内，建议蛋白质-能量 比为 2.8~3.6g /100kcal[12]不同出生体重及生长阶段的早产儿，需要不同的喂养策略，对能量和蛋白质 的需求也存在差异。

在蛋白质方面，ESPGHAN 认为尽管关于功能结局的数据极其有限，对于<1800 g 的早产儿，3.5 ~4.5 g/ (kg·d)的肠内蛋白质摄入量似乎是合理的[12]，Koletzko B[13]、AAP [14]也推荐了相同的摄入量。

在蛋白质来源方面，与整蛋白配方奶相比，早产儿预防性使用水解蛋白配方奶可能减少NEC 和喂养 不耐受的发生，并能满足体格发育的营养需求，但目前证据有限，该研究结果尚不能支持常规在早产 儿群体中预防性使用水解蛋白配方奶[15]。另一方面，一项 Cochrane 系统评价结果显示，水解蛋白配 方奶粉并未降低喂养不耐受和 NEC 发生率；与早产儿配方奶粉相比，使用水解蛋白配方奶粉喂养的 早产儿体重增长速度减慢。

深度水解蛋白配方和游离氨基酸配方仅用于对牛奶蛋白过敏和胃肠功能障碍（如短肠、小肠造瘘后）等不能耐受整蛋白配方的患儿，不推荐将深度水解配方或氨基酸配方作为晚期早产儿(胎龄 34~36+6 周)的常规使用配方或母乳不足的补充[16]。《早产儿喂养不耐受临床诊疗指 南》也不推荐常规使用水解蛋白或氨基酸配方奶，仅在极重度喂养不耐受时可考虑使用[17]。并无确切 数据说明常规使用水解蛋白配方对于早产儿的远期获益。ESPGHAN 认为单独补充某些氨基酸（如谷 氨酰胺、精氨酸或牛磺酸）对于降低一些新生儿疾病的发病率相关研究极为有限，因此并不推荐[12]。

在脂肪方面，早产儿在出生时缺乏足够的脂肪储备，与足月的同龄儿相比，早产儿需要更高的脂肪摄入量才能充分满足生长和发育需要。母乳脂肪含有大约50 种脂肪酸，中链脂肪酸约占总脂肪酸 的 10%~35%[18]。ESPGHAN 建议脂肪的最低摄入量为 4.8 g/ (kg·d)，ESPGHAN 和 LSRO 推荐的脂肪 摄入量上限分别为 6.0 g/100 kcal(占能量的 54%)和 5.7 g/100kcal(占能量的 51%)[19]，与母乳中所检测 到的脂肪含量接近[20]。母乳脂肪提供了早产儿大约 50%的能量需求，以及必需的多不饱和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acids,PUFAs)、脂溶性维生素和复合脂类。

对于<1800 g 的早产儿，ESPGHAN 2022 年指南保留了 2010 年指南中关于亚油酸、亚麻酸、中链甘油三酯的建议，建议脂肪总摄入量为 4.8-8.1 g/(kg·d)，上限较 2010 年的 6.6 g/(kg·d)有明显提升；并且不建议中链甘油三酯超过总脂肪的 40%。亚 油酸的摄入量为 385~1540 mg/(kg·d)，亚麻酸的最低摄入量为 55mg/(kg·d)，亚油酸与亚麻酸的比例为 5-15:1 (w/w)是可以接受的。建议二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）摄入量为 30~65 mg /(kg·d)，前提是花生四烯酸（Arachidonic acid，ARA）摄入量充足。建议 ARA 摄入量为 30~100 mg /(kg·d)，二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）摄入量应<20 mg/(kg·d)[12]。

母乳喂养是获得长链多不饱和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFAs)的最佳途径，但受母亲膳食影响 较大[21]，此外，相关研究也提示，母乳中脂肪成分与婴儿配方奶中含有中链脂肪酸的三酰甘油分子种 类的显著差异可能导致婴儿脂质代谢和生理健康状况的改变，需要进一步研究[18]。早产儿消化和吸收 甘油三酯脂肪的能力相对较弱，因此脂肪可能积聚在回肠中，并通过诱导氧化应激和炎症来促进 NEC 的发展。LC-PUFAs 可能具有调节 NEC 炎症过程的能力，尤其是当 n-3 和 n-6 LC-PUFAs 衍生物之间 的平衡得以维持时。但单独补充 n-3 LC-PUFAs 可能对 NEC 预防效果有限[22]。

在碳水化合物方面，ESPGHAN 建议早产儿碳水化合物摄入量为 11~15 g /(kg·d)[12]。相关数据 表明，在较高的摄入范围内给予碳水化合物强化母乳是相对安全的，并且可以改善住院时的体重、身 高和头围生长[12]。孕 34 周的早产儿乳糖酶活性仅为足月儿的 30%，AAP 认为早产儿配方中可减少乳 糖用量[14]。但乳糖喂养能够增加肠道乳糖酶活性[23]，并且在早产儿配方中使用更容易消化的葡萄糖聚 合物代替乳糖在喂养耐受性、体重增加和钙吸收方面的研究结果存在差异[24-28]。此外，一项 Cochrane 系统评价认为，当前证据尚不足以支持使用低乳糖配方奶或乳糖酶用于防治喂养不耐受[29]。由于葡萄 糖聚合物的吸收率比乳糖高，用配方奶粉喂养比强化母乳喂养需要的碳水化合物摄入量可能更低。在 母乳营养强化剂（Human milk fortifier，HMF）或早产儿配方奶粉中，乳糖与总碳水化合物的最佳比 例依旧未知[12]。

1.2.2 维生素及矿物质

WHO 建议，如无其他营养来源，母乳喂养的早产儿可以考虑补充锌、维生素 D，母乳喂养的极 早产儿 (妊娠< 32 周)、极低出生体重儿 (< 1.5 kg)可以考虑补充维生素 A，均视具体情况确定[1]。ESPGHAN 在 2010 年的指南中也提出了关于钙、磷、铁和维生素 D 摄入的相关建议。

在针对83 例极低出生体重婴儿的一项前瞻性队列研究中发现，低 25-羟基维生素 D 水平较常见， 肠内给予 200-400 IU/d 的维生素 D 是适宜的[30]。李正红等认为，低出生体重晚期早产儿在出生数天内 补充维生素 A 1500~2000 IU/d，＜3 月龄按照上限补充，≥3 月龄可调整为下限，补充至矫正年龄 3岁。晚期早产儿生后数天内开始补充维生素 D 400~800 IU/d，至少至矫正年龄 2 岁。全肠内喂养的早 产儿，钙摄入量为 100~160 mg/(kg·d)，磷摄入量为 60~90 mg/(kg·d)，钙磷质量比 1.6:1~1.8:1。

临床情况稳定的晚期早产儿生后2~4 周开始口服补充元素铁 2 mg/(kg·d)，至矫正年龄 1 岁[16]。钠的需 求量在个体间和个体不同时期存在较大差异，尤其是极低出生体重婴儿，有可能添加了 HMF 的母乳 仍不足以满足早产儿对钠的需求。氯的过量摄入有可能导致婴儿代谢性酸中毒，需要同时考虑钠和钾 的摄入量。由于缺乏强有力的证据来确定能够优化骨骼功能或其他获益的矿物质摄入量，ESPGHAN 推荐的矿物质摄入量参考范围较宽[12]。与 ESPGHAN 2010 年发布的指南比较，2022 年指南中铁的推 荐摄入量不变，基于最新的随机对照临床试验证据，锌和铜的推荐摄入量都有了明显上调；还基于欧 洲食品安全局建议、母乳数据等部分调整了泛酸、生物素、烟酸等水溶性维生素的推荐摄入量。脂溶 性维生素中，建议维生素 A 总摄入量为 1.333-3.300 IU/(kg·d)，肝功能受损的早产儿可能需要更高的 摄入量，而肾功能受损的早产儿则相反[12]。

1.2.3 其他成分

乳铁蛋白（Lactoferrin，LF）是母乳中主要的蛋白质之一，其含量随母乳泌乳期变化，足月儿和 早产儿母乳都是初乳中含量最高[31]。LF 可以促进益生菌的生长，刺激肠道细胞的分化增殖和肠道消 化酶的表达，从而发挥抗炎作用[32]，此外还具有抗菌、抗病毒、抗真菌和免疫调节特性[33]。LF 经常 被用来预防迟发性感染和其他疾病，可以帮助建立新生儿的免疫系统，防止病原菌的致病作用[34]。在 对于早产儿的一项研究中，采用试验序贯分析及荟萃分析系统地评估了肠内 LF 补充对早产儿的影响， 共纳入 9 项随机对照试验、3515 份样本，发现仅有限的证据表明，肠内补充 LF 与出生体重低于 1500 g 的婴儿迟发性脓毒症的发病率降低有关，但并没有降低新生儿 NEC II 期或 III 期、全因死亡率和其 他不良事件的发生率，目前的证据不足以为临床实践提供依据[35]。

中国医师协会的一项指南也不推荐常规添加LF 以预防 NEC[36]。乳脂球膜（Milk fat globule membrane，MFGM）是母乳中的重要成分， 富含甘油磷脂、鞘脂、胆固醇和蛋白质；大多数研究都依赖于从动物模型中获得的数据，这些研究表 明 MFGM 可能有助于肠道结构和免疫系统的发育，以及新生儿肠道微生物群的建立[37]。多数关于其 健康益处的研究都是使用从牛奶中提取的 MFGM 成分进行的，并使用动物模型说明了 MFGM 在支持 认知和免疫健康方面的作用[38]。MFGM 可通过减轻氧化应激损伤、保持肠黏膜屏障的完整性以及降 低炎症反应等，对新生大鼠 NEC 模型具有一定的保护作用[39]。

目前尚未有MFGM 用于早产/低出生 体重婴儿的系统研究数据。母乳中游离核苷酸的平均浓度范围为 10.6～213.6 μmol/L，有限的临床证 据表明，添加核苷酸的配方奶粉有利于早产儿免疫系统的发育、改善血脂健康、促进早产儿的追赶生 长及提高膳食脂耐受性；在血浆脂蛋白组成方面，核苷酸对于早产儿的作用要高于对于足月儿的作用。但是已有的临床数据存在样本量小及强化核苷酸水平较单一等缺陷，另外对于早产儿的临床实验结果 也不尽一致[40]。

母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是母乳中含量第三的固体成分， 在支持婴幼儿等人群的特征肠道菌群建立和免疫等方面发挥重要作用，在在婴幼儿配方等食品中添加 HMOs 有利于改善婴幼儿等人群的营养健康状况[41]。在早产儿的肠道中，HMOs 和母乳中的微生物群 作为免疫调节剂，通过调节微生物群和保护肠道屏障，提供肠道内稳态，从而保护有 NEC 风险的早 产儿[42]。在一项对照试验中发现 NEC 病例中几乎所有母乳样本中的一种唾液酸化 HMOs——二唾液 酸基-乳糖基-Ｎ-四糖的浓度均显著低于对照组[43]由于目前研究的数据有限，还不能得出明确的结论， 说明补充或不补充 HMOs 的配方是否能产生更好的临床效果。且临床试验的设计和主要结局不同， 研究结果不尽一致。

此外，母乳中有近200 种不同的低聚糖，含量会波动，因此迫切需要对具有不同 结构成分的母乳中低聚糖的健康益处进行更多的研究，特别是开展随机、安慰剂对照的干预性试验和 补充机制研究[44]。早产儿的营养摄入必需包括胆碱，但没有证据表明主要以母乳喂养的早产儿可以从 常规的胆碱补充剂中获益[12]。

LF、MFGM、核苷酸、肌醇、HMOs、叶黄素等成分虽然被认为对早产儿有健康益处，然而目前 没有足够的证据支持推荐这些成分作为早产儿的常规饮食补充[12]。目前 MFGM、HMOs 等成分尚未 纳入我国食品安全国家标准范围，而且相关证据多出自对于足月儿的研究，用于早产儿的营养支持相关数据较少，仍需要更大样本量针对早产/低出生体重婴儿的研究，特别是在早产/低出生体重婴儿 FSMP 中添加的必要性和相关原料来源的研究。

1.3 益生菌

早产儿肠道不成熟，在新生儿重症监护室监护并应用抗生素会延迟正常菌群定植[45]，益生菌可能 是一种降低早产儿发病率和死亡率的潜在治疗方法。相关研究表明，益生菌可以降低早产儿的全因死 亡率、NEC(NEC≥II 期)、晚发性败血症和喂养不耐受的风险[46]。早期干预性口服益生菌调节肠道内 平衡是预防和治疗 NEC 的一种低成本、安全的方法，但只有数量有限的不同菌株显示出初步的潜在 效果[47]。Skinner AM 建议，如能满足所有安全性问题，鼠李糖乳杆菌 GG ATCC53103 或婴儿双歧杆 菌 Bb-02、乳酸双歧杆菌 Bb-12 和嗜热链球菌 TH-4 的组合会有助于降低 NEC 的发生率[48]。建议不要使用产生 D -乳酸的益生菌菌株，因为其在早产儿中的潜在风险或安全性尚未得到充分研究证实[7]。

另一方面，一项多中心随机对照研究（n=1315）发现，早期给予双歧杆菌（BBG-001)并未降低早产 儿 NEC 的发生风险，益生菌对于早产儿 NEC 的预防作用仍需进一步研究[36]。母乳喂养的极早产儿(妊 娠< 32 周)可视情况考虑使用益生菌，32 周后出生的早产儿使用数据还不够充分。此外，由于数据不 足，WHO 无法就益生菌的种类(属、种或菌株)、剂型(例如：粉末或滴剂)、剂量、使用时机或持续时 间提出建议，其使用应以临床诊断为基础[1]。益生菌理论上可能导致至少 5 种不良反应：全身性感染、 有害的代谢活动、过度的免疫刺激、抗生素耐药性基因转移和胃肠道不良反应，如肠道气体形成[7]。对于免疫功能不成熟的早产儿、极低出生体重儿是否使用益生菌及使用的益生菌种类仍应持谨慎态 度。

1.4 渗透压

由于正常母乳的渗透压约为300 mOsm/kg H2O，高渗透压喂养会对婴儿肾脏造成伤害[49]，HMF 中含有的蛋白质、矿物质等成分加入母乳后会提高母乳渗透压，乳汁渗透压过高可延缓胃排空、增加 肠道内渗透压，由此延长了胃肠道高渗状态暴露的时间，可导致胃肠道黏膜缺血，增加 NEC 风险[50]。AAP 建议婴儿配方奶粉的渗透压不应超过 400 mOsm /L[51]。现有证据难以确定早产儿肠内喂养的安全 渗透压上限，但仍推荐进行肠内营养时尽量通过稀释添加剂，通过尽可能避免同时添加多种维生素、 电解质溶液或其他高渗透性物质等方法防止渗透压过高[12]。

二、早产/低出生体重婴儿 FSMP 主要类别

2.1 HMF

HMF 包含多种营养素，是针对早产儿母乳中营养素成分的动态变化和不足，考虑早产儿特殊的 营养需求，根据早产儿相关营养指南推荐的营养素要求而设计。一项单中心观察性研究发现 88 例早 产儿亲母母乳可能不足以完全满足推荐的早产儿 DHA 摄入量[52]。在母乳中添加 HMF 可满足早产儿 的生长发育需求，降低 EUGR 发生率。对于胎龄<34 周、出生体重<2000 g 的早产儿，采用 HMF 加 人早产母乳或捐赠母乳可增加蛋白质、能量、矿物质和维生素含量，确保其营养需求[21]。与亲母母乳 相比，捐赠母乳可能需要更高水平的强化[12]。与未经强化的母乳相比，给早产儿喂食多种营养素强化 的母乳与住院期间生长速率的适度增加有关，但还没有足够的证据表明多种营养素强化是否对远期生 长或神经发育产生影响[53]。

多营养成分强化母乳用于所有早产/低出生体重婴儿并非常规建议，但或许可视情况考虑用于由 亲母母乳或捐赠母乳喂养的极早产(妊娠< 32 周)或极低出生体重 (< 1.5 kg)的婴儿[1]。对于出生体重＜ 1800g 的晚期早产儿，在母乳喂养时使用 HMF，并根据生长曲线进行调整，体重（身长、头围）达到 同性别同胎龄体重 P25、小于胎龄儿达到 P10 后逐渐减停人乳强化剂[16]。我国《早产儿母乳强化剂使 用专家共识》提出，需要使用 HMF 时，粉状或液态、水解或非水解蛋白配方均可根据具体情况选择[50]。

2.2 早产/低出生体重婴儿配方食品

早产儿配方是为满足早产/低出生体重婴儿的营养需求设计的特殊配方，GB 25596[54]及其问答[55] 明确了早产/低出生体重婴儿配方食品的营养素及其含量。与普通婴儿配方相比，早产儿配方增加了 能量密度及蛋白质等多种营养素，以满足早产儿在出生后早期生长代谢的需求。

鉴于早产儿生理病理情况较复杂，早产/低出生体重婴儿配方食品根据宏量营养素来源、能量密 度、营养成分含量的差异等存在不同细分类型。早产儿配方适用于胎龄<34 周、出生体重<2 000 g 的 早产儿在住院期间应用；对于胎龄>34 周的早产儿或出院后早产儿，如长期采用早产儿配方可导致过 多的能量、蛋白质及其他营养素的摄入，增加代谢负荷，因此可使用介于早产儿配方与普通婴儿配方 之间的早产儿过渡配方或早产儿出院后配方，以满足早产儿继续追赶生长的营养需要[21]。

ESPGHAN 也提出了标准配方、早产儿配方和早产儿出院后配方的能量、蛋白质含量的相关差异[56]。出生体重＞ 2000 g、低营养风险的晚期早产儿可选用普通婴儿配方奶粉。出生体重＜1800 g 选用早产儿配方奶粉；出生体重 1800-2000 g 选用早产儿过渡配方奶粉，当体重达到同性别同胎龄体重 P25 后可选用足月配 方奶粉[16]。在选择时，应根据早产儿个体的营养需求、生长发育、喂养耐受等情况，使用对应的配方 并及时转换适宜配方。

三、早产/低出生体重婴儿 FSMP 注册的科学、安全相关问题

3.1 配方设计的依据

研发、注册适用人群为早产/低出生体重婴儿的 FSMP 时，早产儿的营养需求、临床使用需求是 需要考量的主要方面，应基于充分的能量及产品配方组成的设计依据，产品配方中各配料选择、使用 及用量的依据，营养成分种类、来源及含量的确定依据，适用人群范围及产品能够满足目标人群营养 需求的依据，食用方法及食用量的确定依据等。产品配方中不应使用危害早产儿健康生长或可能存在 安全风险的物质。配方设计依据应有高等级的循证医学证据支撑，由于早产/低出生体重婴儿的个体 病情差别较大，且当前关于早产/低出生体重婴儿营养需求的部分问题研究数据仍不够充分，产品注 册上市后仍需要开展更大人群范围使用的安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果等相关研究， 为产品的科学性和安全性提供进一步的研究数据。

3.2 影响产品质量安全的因素

由于早产/低出生体重婴儿全身脏器发育不够成熟，极易引发疾病和发生营养不良等问题，供早 产/低出生体重婴儿食用的 FSMP 质量安全风险较高，影响因素多，需充分考虑原辅料使用、生产工 艺、质量控制等各环节，全面保障产品质量安全。

选用的原辅料品种、等级及质量要求应符合相应的食品安全国家标准、相关规定，例如常用的作为脂肪部分来源的中链甘油三酯原料应符合《国家卫生计生委关于中链甘油三酯有关问题的复函（国卫办食品函〔2013〕514 号）》相关要求[57]，可参考国家药典委员会关于中链甘油三酯国家药用辅料 标准制定原料控制要求[58]，其使用应符合 GB 25596“中链脂肪不应超过总脂肪的 40%”的技术要求 并有相应控制措施。

对于添加益生菌的产品，除了较高等级的临床证据支撑，益生菌的质量控制、菌株鉴定等安全性问题也需要充分考虑，ESPGHAN 在益生菌和早产儿相关共识中建议仅使用按 cGMP 生产的益生菌产品，以确保正确鉴定菌株并避免污染，益生菌的分析证书应至少涉及菌株身份、纯度、 活力、抗生素敏感性和耐药性情况[7]。部分大宗原料本底带入产品的成分也应进行有效控制，避免对 早产/低出生体重婴儿造成伤害的成分。此外，基于早产/低出生体重婴儿的生理特性，原辅料的选择 应能够使产品渗透压控制在既定的安全范围内。

生产过程质量管理需充分关注物理、化学和微生物危害，能够有效识别并控制污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物质。生产过程中设计的灭菌工序应能达到既定的灭菌效果，防止交叉污染措施经验证有效，同时生产工艺过程、选择的包装介质等不应引入风险物质，避免对早产/低出生体重婴儿的健康造成损害。

3.3 个体化营养策略对

FSMP 的需求 早产/低出生体重婴儿个体的营养管理策略需要全面考虑其胎龄、出生体重、有无 EUGR 及并发 症的综合影响等因素，选择最适于患儿的喂养方法和配方食品，以避免出现喂养不耐受，同时促进患 儿生长发育，减少远期疾病发生。不仅要达到推荐的生理需要量，还要补充生后早期营养累计缺失的 部分，既满足正常生长还要满足追赶性生长两方面的需求[59]。在出生后生长迟缓的婴儿中，允许一定 程度的追赶生长，但应避免速度过快；如果认为追赶生长过快，应确保营养在推荐摄入量范围内，而不是过量[12]。

个体化喂养可改善极低出生体重儿喂养不耐受，促进生长发育，缩短达全肠内营养时间及住院时间，减少EUGR 发生率[60]。推荐按个体化原则添加 HMF，应当以胎龄为基础，针对不同个体和不同 阶段的特点提供优质的蛋白质。定期分析母乳成分（有针对性地强化母乳）可更好促进营养摄入和生 长发育[61]。

基于个体化营养策略的要求，需要针对不同临床使用场景研发差异化的产品。GB 25596 征求意 见稿[62]增列了蛋白质组件等类别产品，为临床使用提供更多选择便利，企业可针对不同临床使用需求 研发设计科学依据充分、不同细分类别的 FSMP。

3.4 标签及说明书的规范标识

FSMP 的标签和说明书是临床使用的重要依据，为指导企业规范标识，引导医生、临床营养师和 消费者科学合理使用，国家市场监督管理总局于 2022 年 12 月发布了《特殊医学用途配方食品标识指 南》[63]。

对于早产儿，肠内营养来源首选亲母母乳或捐赠母乳，母乳不足或无母乳情况下根据个体情况选择HMF、早产/低出生体重婴儿配方食品等。首选母乳相关消费提示应在 FSMP 产品标签给予重点标 示，并在产品推广过程中充分提示。还应基于临床安全使用标示相关内容和注意事项，例如，HMF 应配合母乳使用等。

基于早产儿个体营养需求差异的不同FSMP，应结合产品配方特点、营养学特征 等进行客观描述或说明，例如：宏量营养素的来源、即食状态下的能量密度、渗透压等。由于需要根 据个体情况差异使用不同产品，同时进行安全及生长状况监测，故应强调标示产品应在医生或临床营 养师的指导下使用。此外，鉴于相关研究信息有限，WHO 建议开始使用早产儿配方奶粉的时机和持 续时间应基于临床判断，因此转换产品、配合添加辅助食品的时机和方法同样需要医生或临床营养师 的指导。

作者：韦晓瑜，吴娜国家市场监督管理总局食品审评中心

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特殊医学用途配方食品