血液透析患者的透析内肠外营养：何时、如何以及给谁？

慢性肾脏病（CKD）与高发病率和死亡率以及低生活质量（QOL）有关，营养状况是这些评价风险的重要指标。随着时间的推移，CKD的营养状况标志物不可避免地会下降，导致蛋白质和能量储备（即脂肪和肌肉）的逐渐耗尽。这种情况被称为“蛋白质能量浪费”（PEW），在血液透析（HD）患者中非常普遍，通常与功能下降有关。PEW可归因于多种复杂的因素，这些因素可统称为导致营养不良的因素（食欲不佳和自主营养摄入低）和导致肌肉蛋白分解代谢的因素（炎症、对合成代谢驱动的抵抗、代谢性酸中毒等）。有多种方案可为患有或有存在PEW风险的HD患者提供营养支持。其中包括营养师的定期咨询、口服营养补充剂（ONS）和透析内肠外营养（IDPN）。

透析患者的蛋白质能量浪费

慢性HD患者有可能患有多种合并症，这些合并症可能会对营养状况以及肌肉质量和力量的丧失产生不利影响。据报道，在对HD患者的多项研究中，肌肉质量下降和肌肉蛋白加速分解，炎症、代谢性酸中毒、对合成代谢驱动的抵抗、身体活动不良和年龄较大等诱发因素会加剧这种状况。糖尿病，尤其是在控制不理想的情况下，可能是导致这些患者肌肉蛋白分解的另一种因素。疲劳、食欲不佳、蛋白质和能量摄入不足也会加剧这些因素。因此，PEW在透析患者中很常见。在对90项研究（包括16434名维持性透析患者）的荟萃分析中，PEW的发病率在28%至54%之间。考虑到这些研究包括临床稳定的患者，实际发病率可能会更高。HD过程本身可能导致感染、炎症或相关并发症，从而引起PEW。同时它还影响蛋白质和能量稳态：HD过程中氨基酸和蛋白质的损失，再加上营养摄入不足，导致肌肉合成的营养可利用率低。HD具有深层分解代谢作用，尤其是对蛋白质稳态的影响，会影响全身和骨骼蛋白质稳态（如下图）。透析期间的营养支持可以抵消这种负蛋白质平衡，并有助于随着时间的推移保持充足的营养状态。这种维持可以通过口服营养支持来实现，如富含蛋白质和能量的膳食或口服ONS，当然也可以通过IDPN来实现。

血液透析与营养摄入不足对肌肉损失的影响。透析是导致蛋白质能量浪费的潜在因素之一。透析过程诱导防御机制的激活，身体通过增加急性期蛋白质合成和启动炎症级联反应。在这种情况下，慢性营养不良和氨基酸（AA）损失到透析液中会导致AA用于蛋白质合成的可用性低。反过来，身体会增加肌肉蛋白质分解代谢，以促进AA释放，作为急性期蛋白质的底物；这种肌肉分解代谢激活了肌肉中细胞因子的产生，这往往会使这一过程在恶性循环中持续下去。

定义透析内肠外营养

使用HD回路输送PN减少了额外的置管需求，允许通过体外回路中的静脉滴注室输送。IDPN通过整个HD过程进行管理，通常每周进行三次，每次持续约4小时。IDPN混合物常含有葡萄糖、氨基酸和脂质，并可能含有电解质、微量元素和维生素。由于IDPN的输注时间和容量限制，仅被认为是任何一种口服营养支持剂的补充营养摄入方案。同时由于它是间歇性输送，IDPN仅能提供患者目标营养摄入的25%。ONS是一种简单、低成本的方案，可以随着时间的推移保持营养状况。然而，根据研究者的临床经验，持续PEW患者需要ONS之外的额外营养支持并不罕见。同时在实际临床中，不能坚持是包括ONS方案在内的每日营养摄入不足的主要原因。研究者不知道是否有报告量化了ONS的实际依从性，但长期使用ONS可能会因为食欲不振而在这些方面带来挑战：早期饱腹感以及与味道、风味（吸引力较小或总是相同的味道）、适口性和食物可接受性问题（习惯化、社会状况、文化等）有关的问题。研究者认为IDPN可以被视为一种自主口服摄入的补充方案，同时不取决于患者的依从性。IDPN和ONS已被证明可以防止HD期间蛋白质摄入的紊乱，并且与ONS一样，IDPN有助于随着时间的推移保持充足的营养状态。

透析内肠外营养的适应症和临床目标

IDPN适用于患有急性肾损伤或CKD的营养不良、非危重住院HD患者，以及有营养不良风险的慢性HD患者，这些患者即使可以安全地口服摄入，但单靠饮食无法满足营养指南的要求。

当改善口服摄入量或有效提供定期ONS依然不足时，IDPN应该被视为一种干预措施，IDPN也可以成为有营养不良风险的CKD患者的宝贵措施。考虑到可能导致营养不良的诸多因素，定义“摄入不足”或“有营养不良风险”并不简单。正因为如此，美国国家肾脏基金会KDOQI2020指南没有提供特定的阈值来定义营养不良以及炎症和容量负荷过度的混合效应。KDOQI指南建议评估补充营养不良标志物，并在进行诊断时一起对其进行解释。根据这一建议，对“营养不良”的定义仍然模糊不清，因为研究者认为定义数字阈值可能会给人一种看似准确的假象；具体的阈值没有临床证据支持，应该根据个别患者来决定。IDPN应被视为ONS的补充，以满足膳食摄入需求，特别是蛋白质。我们建议适合IDPN的患者应证明口服摄入量大于20 kcal/kg和0.8 g蛋白质/kg/day。当常规口服摄入不平衡时，IDPN还可以提供一个提供更均衡营养的机会，并达到个体患者的营养目标。IDPN的首要目标应该是改善HD患者的营养状况，或者至少避免营养状况随着时间的推移而下降。

透析内肠外营养的临床结果

现有证据表明，IDPN对临床结果有多种影响，如下表所示。根据现有最大的IDPN随机研究，186名HD患者在1年内随机分成两组（接受有或无IDPN的ONS治疗）。与单独的ONS相比，将IDPN添加到ONS中会产生相似的营养参数。无论采用何种方案，营养状况的改善，即干预前后白蛋白的增加，与更高的2年生存率和更低的住院率相关。虽然将营养不良的患者随机分为治疗组或安慰剂组的试验是不可行的，但这些研究结果证实，无论采取何种方案，恢复营养状况都能改善患者的长期预后。

透析内肠外营养溶液的组成

现有的指南建议在IDPN溶液的选择和IDPN给药的其他方面是非特异性的。IDPN解决方案的选择包括定制的复方氨基酸注射液或商业成品(RTU）复方氨基酸注射液。IDPN需要从氨基酸和能量的角度考虑患者的个体需求。研究者认为在IDPN解决方案中，提供氨基酸而不是总能量是其中最重要的考虑因素。因此，研究者建议以氨基酸含量为目标是合理的，至少可以克服合成代谢抵抗和嗜酸性粒细胞氨基酸损失.同时，研究者强调，明显的炎症或其他导致合成代谢抵抗的因素的存在，可能需要更高的氨基酸含量。即用型(RTU)或商品复方氨基酸IDPN产品能够满足大多数患者在IDPN下的营养需求。

由于代谢耐受性的限制，可以提供的营养量取决于HD治疗的时长。因此，2小时的HD疗程比4小时的疗程提供更少的营养。为了提供适量的氨基酸和热量，考虑到最大输注率，我们建议在HD治疗中至少持续提供3.5小时IDPN。尽管一些临床医生计算出每次治疗0.8克氨基酸和15千卡/公斤理想体重的营养物质输送量，但另外一些临床医生会根据患者的体重调整其可用的溶液体积。临床医生在使用商用产品时应考虑平衡能量和蛋白质输送的方案。这些方案也可用于定制大量营养素的输送。例如，IDPN可以提供比正常氨基酸更高的能量产品，以补偿经常性的口服摄入不足。商用IDPN也可以用于控制碳水化合物输送方案中。至于透析过程中提供的总营养物质，合理的观点是考虑单个氨基酸、能量和脂质的需求，并通过自主口服或ONS补充IDPN中无法满足的营养物质。电解质通常不是IDPN的组成部分。大多数供应商提供无电解质的选择，这可能是一些患者的首选。可以根据需要添加维生素和微量元素。

复合透析内肠外营养溶液

商用即用解决方案

与配制复合溶液不同，商用RTU袋在使用前可以在室温下安全长时间储存，在某些情况下可长达2年。一般来说，用于IDPN的溶液通常不含电解质。由于在一个标准的HD治疗过程中输送的时间有限，总输注量受到限制。RTU产品还可以用于定制大量营养素的输送，通过选择氨基酸与能量比相对较高的产品来补偿自主口服蛋白质摄入不足，或选择控制碳水化合物输送的产品方案。根据患者的具体需求，临床医生也可能决定提供或保留脂类等成分。

透析内肠外营养给药决策的几个方面

根据特定患者的需求，可能会保留特定的IDPN成分，包括脂质、维生素和微量元素。根据研究者的经验，除了特定已知缺少的患者外，很少需要维生素或微量元素作为IDPN的添加剂。尽管许多CKD患者可能表现出这些缺陷，但IDPN始终应被视为一种间歇性的补充营养方案，许多患者可能已经定期在接受常规口服补充剂。其他临床上需要考虑的重要因素包括IDPN期间要输送的总容量和输注速度。这些将由HD治疗的预期持续时间和患者体重等因素决定。此外，氨基酸输送是维持蛋白质正平衡的一个重要考虑因素，并取决于患者在HD以外的饮食摄入量。

重新考虑或推迟透析内肠外营养的标准

IDPN没有绝对禁忌症，但我们制定了几个重新考虑或延迟IDPN的标准。其中大多数是随机对照试验的排除标准。未受控制的糖尿病、高血压或液体超负荷的证据也可能需要延迟定期IDPN给药计划，而严重营养不良的存在应促使采取更积极的营养方法。一些随机对照试验排除了糖尿病患者或未受控制糖尿病的患者。尽管在IDPN期间尚未发现血清甘油三酯显著增加，但在基线甘油三酯水平已经显著升高的情况下，不应开始IDPN。Cano等人排除了甘油三酯水平高于200 mg/dL的患者，但根据我们的临床经验，我们建议将其限制在500 mg/dL。尽管已发表的随机对照试验中并未排除未控制的高血压和液体超负荷，但由于担心超滤量过大，我们建议对这些患者慎用。一些试验排除了近期有进行肠内或肠外管饲的患者。同样，尽管我们制定的自主摄入量下限在现有研究中尚未被定义为排除标准，在这些患者中，肠内营养可能会导致更好的结果，IDPN可能达不到下表中提到的建议目标。

透析内肠外营养装置的临床方面

将IDPN添加到HD回路中需要经过专门HD管理培训的专业人员进行细致的规划和设备设置；我们强调，还应考虑袋子准备的适当时间和过程。在接入给药装置之前，应搅拌IDPN袋，然后将输液管从外部输液泵连接到机器的静脉室。泵流速应根据IDPN配方设定，设定以确保患者个体安全，输注速率应根据患者的理想体重确定。一个典型的实用解决方案是，只有当患者的体重小于60kg或透析持续时间较短限制了输注量时，才减少输注总量（通常为1L）。

IDPN需要一种循序渐进的管理方法，在至少1周的HD疗程中逐渐增加。对于典型的RTU解决方案，我们建议在第一周以125毫升/小时的速度启动IDPN，在4小时的疗程中以250毫升/小时（在持续至少3.5小时的疗程期间最大300毫升/小时）的全剂量可在第二周实现。如果在透析过程中，IDPN因任何原因暂时中断，然后恢复，则不应增加输注速率以试图补偿时间损失。优选增加HD治疗的时间或在HD会话结束后丢弃多余的IDPN液体。如果在HD期间除了IDPN外还需要输注血液制品或使用静脉注射铁，则这些产品应通过动脉室给药，保持IDPN通过静脉室。不鼓励同时给予需要较长输注时间的抗生素（如万古霉素）。然而，如果这些药物是必需的，并且没有第二个静脉端口，则应通过动脉端口输送IDPN，同时静脉室用于抗生素。使用动脉端进行IDPN输送可能导致透析过程中其成分的更大损失。

IDPN的重要注意事项和潜在限制

输注速度取决于IDPN溶液的成分。例如，为了避免超过甘油三酯清除率，典型的1L含脂混合物的输注应至少持续3.5小时。同样，如果在IDPN溶液中含有大量碳水化合物，可能会发生高血糖。在HD疗程结束时，可能会出现高胰岛素血症和低血糖，特别是在透析疗程结束前终止IDPN输注。注意，这种临床结果往往是由于透析过程中过量外源性胰岛素给药，应避免。

透析内肠外营养治疗期间的患者监测

已经发布了关于IDPN期间患者监测的指南，包括在治疗期间和长期IDPN计划期间。我们提出了多种监测方法，以检测IDPN支持的最初几周的并发症，特别是与高血糖的潜在风险有关的并发症。我们也同意现有的指导意见，即随着时间的推移跟踪IDPN的有效性，以及监测长期治疗并发症的方案。这些建议汇总在下表中。还应监测血压和容量状态，以监测输注过程中可能的容量过度，并相应调整超滤速率，以清除IDPN提供的额外液体。一般来说，还应监测患者可能的血液动力学不耐受，如恶心、呕吐、不适、低血压、呼吸窘迫，以及IDPN输注期间的心律失常。必须定期重新评估目标干重，以适应身体成分的变化。

糖尿病患者在IDPN期间不需要任何特殊的考虑，尽管在IDPN过程中监测高血糖和低血糖是HD期间支持所有患者的一个重要方面。可能需要添加或调整胰岛素来解决高血糖问题。在新的或额外的胰岛素需求的情况下，应通过咨询内分泌科医生单独调整胰岛素类似物的使用，以避免透析后低血糖。在停止IDPN输注前30分钟左右食用富含碳水化合物的零食也有助于预防输注后低血糖。在输注IDPN计划期间需进行实验室监测，以跟踪长期营养参数。应考虑IDPN溶液的成分来指导血糖、甘油三酯和肝功的常规监测计划。在严重高甘油三酯血症的情况下，保留输注不含脂质的IDPN溶液。

透析内肠外营养的最佳持续时间

尽管IDPN的最佳持续时间可能取决于个别患者因素，但有理由建议HD期间的IDPN疗程应至少持续3个月，以便进行有意义的评估。在此期间之后，应重新评估营养状况，以指导对IDPN的持续需求。

确定透析内肠外营养的有效性

监测对治疗的反应是患者护理的一个关键方面，可以提出各种措施来评估IDPN随着时间的推移的有效性。本表中标记物的选择基于我们的临床经验以及临床上通常可用的标记物和工具。这些是营养状况的一般标志，不是IDPN特有的，我们认为它们的任何改善都可能表明营养状况的改善。根据2020年KDOQI指南，我们建议一次评估两种或两种以上的生物标志物，并将其一起解释，因为所有这些都不是完善的测量方法，可能会受到炎症或液体过量等因素的影响。这些参数中的一些但不是全部已被用作IDPN相关随机对照试验的结果测量，包括体重、白蛋白和前白蛋白，总体上显示出对干预的良好反应。尽管尚未在临床试验中进行正式评估，研究者认为，其他常用来评估ONS有效性的营养状态指标，特别是主观的整体评估、蛋白质摄入量和身体成分（例如通过生物电阻抗），也可能为IDPN的有效性提供重要参考。研究者还建议，通过握力和步态速度的测量来重复评估肌肉力量，可以帮助评估IDPN跟随时间的疗效。

成本和监管问题

监管问题和成本是影响IDPN在实际临床中使用的其他主要因素，尤其是在美国，因为保险资格和由此产生的成本覆盖范围各不相同。IDPN的成本通常远高于与ONS或营养咨询相关的成本，比较疗效的研究表明，这两种疗法的益处相似。这些结论通常指的是1998年的一项研究，该研究检查了IDPN相关的成本，并没有证明IDPN在治疗6个月后能持久地节省总体成本。作者得出的结论是，为了使IDPN被认为是一种临床上优越且具有成本效益的治疗方法，需要数据来证明IDPN能够持续降低死亡率；改善患者功能和生活质量；并提供了IDPN治疗特有的益处，而不是患者群体、基线营养状况或其他临床因素方面潜在混杂因素的结果。我们认为，在CKD的背景下，这些证据不可用于任何形式的营养支持。此外，1998年的成本可能无法反映当前的成本，各国的报销政策可能会为美国系统提供不同的情况。然而，有强有力的证据表明，治疗营养不良具有成本效益：在2007年对美国透析患者数据的回归建模分析中，研究人员预测，由于营养支持，白蛋白水平提高0.2 g/dL，可以挽救1400条生命，避免3600万美元的医疗保险费用。

结语：

随着经济的发展，血液透析的质量越来越成为医疗发展的目标。不光国外有呼吁关注血液透析病人的营养状况，国内也有报道称血液透析患者的血氨基酸水平显著低于健康对照，因而血液透析患者在充分透析的基础上，应增加蛋白质等营养物质的摄入。透析相关的负氮平衡主要有二个原因：一是血清氨基酸经过透析膜丢失；二是血膜反应，通过炎性因子导致机体蛋白分解增加。此外，饮食蛋白能量摄入不足、肾脏合成氨基酸的能力丧失、以及酸中毒也可以导致血清氨基酸谱的改变。对血液透析患者的血浆和肌肉氨基酸谱的分析表明，多数患者的EAA 水平降低，特别是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、EAA/NEAA 比值下降。也有研究发现，虽然患者血清白蛋白和总蛋白的水平处于正常范围，但血清游离氨基酸谱改变明显，主要表现总氨基酸、 EAA/NEAA 值明显下降，EAA 中，缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和苏氨酸的水平明显低于正常人，NEAA 中丝氨酸、苯氨酸、谷氨酰 胺含量亦下降。 亦有研究发现透析中肠外营养干预使用一个月即能提高血清谷氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、酪氨酸、缬 氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、必需氨基酸以及总氨基酸的水平。其中50%葡萄糖干预组干预后谷氨酸、色氨酸和亮氨酸水平明显提高， 8.5%氨基酸干预组干预后谷氨酰胺、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、必需氨基酸以及总氨基酸的水平均明显提高，表明氨基酸干预较葡萄糖干预在改善血液透析患者血清氨基酸方面可能具有优越性。葡萄糖干预组改善氨基酸谱可能的机制是为血液透析患者补充能量可以减少部分氨基酸的分解代谢，而氨基酸干预可以直接补充透析中丢失的氨基酸成分。有研究发现，患者干预前后的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血清钙磷以及C反应蛋白均没有统计学意义，说明透析中给予肠外营养没有影响血液透析患者的炎症状态，也没有增加患者的血脂水平和引起钙磷代谢紊乱。

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